Текст, публикуемый ниже, представляет собой краткое изложение вышедшего в мае 2019 г. журналистского расследования относительно качества некоторых индийских и китайских дженериковых препаратов, о вскрытых походя системных проблемах в американском регуляторе фармацевтической отрасли FDA (Food&Drug Administration) и о том, как так оказалось, что добрыми намерениями оказалась выстлана дорога в Ад.
Несмотря на то, что текст изобилует отраслеспецифичной информацией, полагаю уловить суть читателям удастся.
Про индийские и китайские генерики: пересказ журналистского расследования
В середине мая 2019 г. Katherine Eban, известная своими журналистскими расследованиями, издала книгу «The Bottle of Lies» («Бутылёк лжи»), в которой обобщила результаты своего многолетнего расследования качества воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), производимых за рубежом для продажи на американском рынке.
В книге подробно и понятно объясняются вопросы надлежащих производственных практик (т. н. GMP), тонкости изучения, разработки и организации производства генериков, поддержания их достаточного качества и стабильности, чтобы они были столь же эффективны и безопасны, сколь оригинальные лекарства, для удешевления которых и создаются генерики.
Произведение служит хорошим примером того, как хорошее с точки зрения здоровья населения начинание в виде удешевления лекарств за счет создания более дешевых копий может быть полностью дискредитировано недобросовестной работой отдельных производителей и даже целых стран. В итоге генерики — лекарства, не отличающиеся по своему клиническому результату от оригинальных эталонов, коль скоро они разработаны и производятся в соответствии с современными научными стандартами, — понесли гигантский репутационный урон, поскольку любое благое намерение можно довести до его противоположности, если сосредоточиться исключительно на наживе, не оглядываясь на здоровье и благополучие потребителей — наиболее уязвимых категорий людей, нуждающихся в дешевых лекарствах. Но по порядку.
Книга сосредоточена на событиях с 2003 по 2017 гг., однако в ней обсуждаются как предпосылки обострения проблемы дешевых версий дорогих лекарств, так и некоторые важные события, произошедшие в 2018 г. (включая обнаружение канцерогенных примесей в антигипертензивных лекарствах — сартанах).
Проблема доступности медицинских услуг и лекарств существовала всегда, однако она сильно обострилась в середине 1980-х, когда мир внезапно поразил ВИЧ/СПИД. Особенно страдали страны Субэкваториальной Африки, в которых стремительно росло как число заболевших, так и умирающих. Появлялись первые антиретровирусные лекарства, однако их цена была столь высока, что бюджеты этих стран могли обеспечить лечение от силы нескольких тысяч человек из многомиллионной пораженной популяции с ежегодной смертностью, исчисляющейся сотнями тысяч человек. Стоимость годового курса для многих была действительно запредельной и могла доходить до 10 000 долл. США на пациента, поэтому требовалось не просто снижение цен, нужен был кардинальный обвал на несколько порядков. Однако инновационные компании довольно жестко отстаивали свои интересы, пресекая любые попытки преждевременного снятия патентной защиты, например через механизмы Всемирной торговой организации, которая защищала оригинаторов.
Но все же проблема стояла столь остро, что под давлением активных групп населения разных стран (в первую очередь США и стран Западной Европы), заручившихся поддержкой правительств большого числа государств, компании-инноваторы, желавшие избежать такого нежелательного пиара, уступили. Тогда же воодушевленные принципами Ганди индийские фармацевтические разработчики и производители заявили во всеуслышание, что Индия способна создавать дешевые лекарства и обеспечивать ими не только самые нуждающиеся развивающиеся страны, но и пациентов из государств с наиболее строгим регулированием доступа на рынок. Одним из рупоров индийского пути решения проблемы дорогих лекарств был ученый Юсуф Хамид, работавший в индийской Ципле. Это был профессионал высокого класса в области биофармацевтики и воспроизведения оригинальных лекарств. Он был идейным вдохновителем многих индийских компаний.
В США, значительно более благополучной стране, власти также испытывали колоссальное давление по созданию механизмов упрощенного доступа на рынок дешевых копий дорогих лекарств. В результате в 1984 г. году была принята поправка Хэтча-Ваксмана, давшая зеленый свет упрощенной регистрации генериков. Администрация Билла Клинтона, пришедшего к власти в 1992 г., приняла дополнительные меры по ускорению регистрации генериков (принят Закон GDUFA, который поддерживает производителей генериков), включая реорганизацию американского регулятора — FDA.
Сама история начинается с того, что американец индийского происхождения Динеш Такур, работавший в отделе по фармацевтической разработке американского фармацевтического гиганта Мерк, разрабатывающего оригинальные лекарства, в 2003 г. был приглашен индийской Ранбакси работать на историческую родину, чтобы показать всем, что Индия — это эталон современных технологий и этичного ведения бизнеса. В то время на волне обещаний индийских политиков и представителей фармацевтической отрасли дать миру дешевые генерики компания, подобно остальным, активно расширялась, чтобы удовлетворить огромный общемировой спрос на дешевые генерики. Ранбакси стала разрабатывать и производить сотни разных лекарств для большого числа стран, но наиболее лакомым рынком был американский, где можно было зарабатывать миллиарды долларов даже на генериках.
В процессе работы Динеш Такур сталкивался с различными сложностями и несоответствием фактических практик разработки, производства и документирования работы тому, чему он учился и как было заведено в Мерк. Подозрения возникали и у других недавно нанятых именитых и опытных индусов, прибывших из-за рубежа, чтобы помочь воплощать индийскую мечту. Непосредственный начальник Динеша Такура, пригласивший его на работу, уволился в течение года из-за несогласия с методами работы в компании, причем нелестно отзываясь о ней в последние дни работы. Вместо него пришел новый уважаемый и порядочный человек — Раджиндер Кумар.
Видя, что в компании есть проблемы и реагируя на первые сигналы, поступившие из Всемирной организации здравоохранения, которая поставила под сомнение качество некоторых препаратов компании, реализуемых в Африке, Такур и Кумар провели внутренний аудит и составили отчет по результатам внутренней проверки (т. н. self-assessment report, SAR, который потом руководство Ранбакси всячески пыталось скрыть от всех, но который через Такура сначала попал к FDA, а потом стал достоянием общественности), в котором говорилось, что 50–60 % лекарств, производимых компанией и отправляемых ей на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. В случае лекарств, экспортируемых на развивающиеся рынки (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Южная Америка, сама Индия, Восточная Европа и Средняя Азия), отчет о внутреннем аудите указывал на почти 100%-ное несоответствие.
Такур и Кумар предложили правлению компании начать принимать соответствующие меры, чтобы разрешить сложившуюся ситуацию, но получили отказ, поскольку это подразумевало большие экономические вливания. На совещании правления на довод о том, что в Африке гибнут люди, Кумар получил ответ, что «это всего лишь черные». Не согласные, Кумар и Такур поочередно покинули Ранбакси.
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании. На первое письмо, которое Динеш Такур написал осенью 2005 г., ему никто не ответил, также как на второе и третье. Лишь после неоднократных обращений, в которых он все больше и больше описывал происходящее в компании, он получил первый ответ от руководства FDA, которое, однако, не спешило верить Такуру, подозревая обычный трудовой конфликт, и просило предоставить еще больше сведений. Такур писал с анонимного адреса и боялся раскрыть личность, в первую очередь опасаясь за свою безопасность и безопасность своей семьи, поскольку в Индии не действуют законы о защите информаторов, существующие в США, и поскольку семья Сингх, владевшая Ранбакси, была известна своими методами сведения счетов с неудобными людьми.
Тем не менее ему приходилось выдавать все больше и больше информации, в итоге он был вынужден передать FDA разгромный отчет о внутреннем аудите (SAR).
В своих письмах, а позже в ходе личных встреч с FDA Динеш Такур описывал, что Ранбакси подделывала данные о стабильности; без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытании на растворение; подделывала отчеты об анализе на примеси, которые зашкаливали; не докладывала в препараты активные ингредиенты; на ряд препаратов вообще не вела никакие данные ни о производстве, ни о контроле. В компании была налажена схема масштабной закупки оригинальных препаратов за рубежом и завоза их на заводы Ранбакси для подделывания результатов испытаний на растворение, данных о стабильности и исследований биоэквивалентности; такой серый ввоз был практически обязанностью тех, кто выезжал в США или Европу (однажды индийский таможенник конфисковал у одного из начальников Ранбакси несколько тысяч упаковок разных лекарств, которые тот, якобы, ввозил для личных нужд). Более того, любые проверяемые во время инспектирования данные могли были быть сфабрикованы в считанные часы–дни перед инспекцией и даже во время нее.
Бюрократическая машина FDA двигалась очень медленно: только спустя 2 года после обращения агентством было принято решение устроить внеочередную проверку компании. До этого инспектированием в Индии занимался Мурал Гавини, этнический индус, который очень благосклонно относился к подконтрольным производителям, порой позволяя себе недопустимые методы работы, включая предварительное согласование инспекционного отчета с проверяемой компанией и снятие замечаний с производственной площадки во время телефонного разговора с представителем производителя. Мурал Гавини мыслил себя в качестве помощника отрасли, ее учителя, который наставлял компании, как правильно работать.
В этот раз FDA решила отправить других инспекторов для проверки одного из индийских заводов компании.
Здесь следует отметить недостаток инспекционных ресурсов в агентстве. Так, инспекции некоторых зарубежных производителей проводились не чаще чем раз в 10 лет. Кроме того, в отличие от собственных производителей, во избежание дипломатических недоразумений FDA заблаговременно уведомляло зарубежные компании о предстоящей инспекции, что, по мнению некоторых служащих агентства, являлось приглашением к непослушанию. В самих США инспекторы FDA просто приходят к любому производителю лекарства или в заведение общепита либо фермеру без предварительного уведомления (в агентстве особо никто не пользовался процедурами уведомления о предстоящей инспекции, и они даже не были проработаны). Некоторые инспекторы делают это ночью, поскольку именно тогда выявляются наиболее тяжкие злодеяния. Например, так был выявлен ресторан, подававший посетителям собачатину, а также производитель лекарств, сжигавший бракованные препараты в лесу.
Первые инспекции не выявили ничего столь серьезного, что позволило бы закрыть завод, но инспекторов не покидало ощущение, что их обманывают. Например, на одном из заводов были обнаружены две большие холодильные установки. В одной — ожидаемо — хранились лекарства для исследований. В другой хранились немаркированные лекарства для неизвестных целей. Содержимое второго холодильника в Ранбакси особо не объясняли, аргументируя тем, что это не запрещено правилами GMP.
На любые несоответствия у компании находилась тысяча объяснений и отговорок, почему что-то не соответствует положенному. У служащих FDA даже складывалось впечатление, что единственное, что хорошо получается у компании, — это оправдываться в несоответствиях. Меж тем пусть и медленно, но расследование шло своим чередом. К 2010 г. стало понятно, что масштаб нарушений превышает наихудшие предположения регулятора: работники агентства всегда считали, что компании в целом работают по правилам, только иногда допуская нарушения различной тяжести. Они и предположить не могли, что вся компания будет работать исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля и подделки регистрационной документации для доступа на мировые рынки.
Так, в конце концов выяснилось, что во втором холодильнике лежали лекарства для подделывания данных о стабильности. Стабильность оценивается в определенных условиях, например при температуре 25 градусов и влажности 60 % в течение нескольких лет. За это время происходит постепенное разложение лекарственного препарата с образованием примесей (иногда небезопасных) и снижением активности. Если разложение происходит быстрее некоторой нормы, препарат признается нестабильным. Это может объясняться, к примеру, либо неправильной разработкой препарата (например, неудачным выбором вспомогательных веществ), либо погрешностями в производстве, либо и тем и другим. В любом случае при обнаружении нестабильности препарат не должен выводиться на рынок. Холодильник же предназначался для намеренного замедления разложения лекарств за счет хранения их в прохладных условиях, в которых реакции деградации протекали гораздо медленнее, что позволяло фабриковать данные о стабильности за счет тестирования препаратов, хранившихся в более мягких условиях деградации, и выдавая их за результаты испытаний в требуемых условиях.
В такой ситуации требовалось не просто останавливать импорт с виновных заводов (основным индийским заводам Ранбакси к тому времени уже было запрещено экспортировать лекарства в США), требовался контроль всех лекарств компании, а это чрезвычайно ресурсоемко даже для такого гиганта, как FDA. К тому же любые официальные процедуры против производителей мгновенно обрастали бюрократией, созданной во многом самим агентством для упорядочивания процессов. Требовалось «ядерное оружие», которое бы позволило скинуть с агентства бремя доказывания низкого качества лекарств и обязать производителя доказывать, что всего его лекарства, находящиеся на рынке США, качественные. И такое оружие в распоряжении FDA имелось…
Процедура Application Integrity Policy (политика безупречности досье, AIP) предусматривает приостановку регистрации всех лекарств компании, остановку импорта и налагает на производителя обязанность провести скрупулезные аудиты производства и разработки, прибегнув к услугам международных авторитетных консультантов и аудиторов, заключения которых вправе рассматривать агентство. После получения положительного заключения таких аудиторов компания обязана в индивидуальном порядке доказать, что каждый из зарегистрированных в США препаратов достоин находиться на рынке страны. Фактически процедура предполагает повторную регистрацию всех препаратов компании.
Тогда же FDA вместе с департаментом юстиции, который подключился к делу, сошлись во мнении, что на компанию нужно будет наложить большой штраф. Поначалу озвучивалась сумма, равная 3,5 млрд. долл.
Следует, однако, отметить, что расследование дела шло не так быстро, как того хотели Динеш Такур и ряд служащих FDA, которые непосредственно вели дело и видели масштаб проблем. Они недоумевали, почему Ранбакси до сих пор продает лекарства на рынке США. Очевидно, что на тот момент всё агентство знало о происходящем, однако некоторые служащие намеренно тормозили дело и не давали ему ход. Примечательно, что примерно в это же время, когда рынок США захлестнул поток лекарств из Индии, от отдельных пациентов, медицинских работников, ассоциаций клиницистов и пациентских организаций стали поступать жалобы на качество лекарств.
В 2010 г., когда FDA наконец-то запустила процедуру AIP в отношении Ранбакси, агентство получало десятки тысяч рекламаций от пациентов и врачей о некачественных генериках. В то же время другая индийская компания — «Доктор Реддис Лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) провела несколько масштабных изъятий / отзывов с рынка своего такролимуса. Такролимус — лекарство для профилактики отторжения трансплантата, имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому высоко критично, чтобы препарат очень точно дозировался. На фоне применения препарата, которым некоторые аптеки автоматически заменяли оригинальный такролимус Програф (на основании правил замены, описанных в т. н. Оранжевой книге), отмечались случаи ухудшения состояния пациентов из-за начинающейся болезни «трансплантат против хозяина». Документированы случаи полного отторжения трансплантата. По всей стране врачи стали отговаривать пациентов принимать индийские генерики.
По признанию некоторых клиницистов после неоднократных подобных ситуаций по всей стране, они начали обращать внимание, какой производитель указан на этикетке. В книге упоминаются, в частности, случаи, когда воспроизведенный метопролол с пролонгированным высвобождением не снижал частоту сердечных сокращений, генерик торасемида не уменьшал отеки у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, воспроизведенный правастатин не снижал содержание холестерина в крови, пероральные сахароснижающие препараты не уменьшали гипергликемию, амлодипин не снижал артериальное давление и многое другое. Помимо упомянутых Ранбакси и Реддис, в выпуске на рынок некачественных препаратов были уличены и другие индийские компании, в том числе Ауробиндо, Гленмарк, Торрент и др.
Однако проблемы с генериками были не только у индийских компаний. Примечательна ситуация с воспроизведенным бупропионом с пролонгированным высвобождением производства израильской Тевы, которая вывела его на рынок в 2005 г.
Бупропион — это антидепрессант, разработанный компанией Valeant. Нужное терапевтическое действие бупропиона достигается при модификации его высвобождения, в том числе для сглаживания пиков концентрации. Тева вывела на американский рынок две дозировки: 150 и 300 мг. С тех пор от пациентов стали поступать различные жалобы, начиная от «невинного» плохого запаха, до тяжелых: усиления депрессии, судорог и самого грозного осложнения депрессии — суицида. Многократные обращения медицинских работников в FDA делу не помогали (говорить о том, что Тева отвергала все обвинения, излишне). Вместе с тем все же агентство запустило расследование и сообщило обращающимся, что в исследованиях биоэквивалентности изучена только меньшая дозировка (150 мг, а не 300) и что агентство считает препараты сопоставимыми, хотя налицо была клиническая несопоставимость.
Весь пересмотр данных агентство провело за «закрытыми дверями», не вынося вопрос на публичное обсуждение, причем само расследование рекламаций на качество и безопасность состояло в перепроверке старых отчетов об исследованиях биоэквивалентности без дополнительных испытаний на растворение. Однако ситуация была столь критичной, что через несколько лет FDA была вынуждена провести спонсируемое им исследование биоэквивалентности для дозировки 300 мг, в котором выяснилось, что время достижения максимальной концентрации на фоне оригинального бупропиона (Веллбутрин) — 5 часов, тогда как на фоне «генерика» Тевы — 2 часа. Такой профиль высвобождения (называемый «сбросом дозы») очень хорошо объяснял клиническую картину у многих пациентов. После получения этих данных Тева отозвала свой препарат с рынка, а высокопоставленный служащий FDA, контролировавший и затягивавший все расследование, уволился из агентства и стал регуляторным директором Тевы.
Это дело, как и все дело Ранбакси, а также другие подобные, но менее известные разбирательства показали, что FDA — закрытая контора, которая не будет давать информацию и проводить расследование, если это угрожает ее корпоративным интересам.
В то же время внезапно участились случаи смерти пациентов, получавших свиной гепарин. Число жертв исчислялось десятками, а несмертельных серьезных нежелательных реакций было и того больше. Началось расследование в Конгрессе. Длительные разбирательства позволили установить причину — ряд препаратов гепарина содержали примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата (ГСХС), который приводил к чрезмерной антикоагулянтной активности препарата и повышению частоты жизнеугрожающих кровотечений. Один человек в этой ситуации потерял свою семью: жену и сына, которые пали жертвами такого некачественного гепарина.
Разбирательства сначала привели FDA к китайским производителям и позволили вскрыть причину: для повышения выхода гепарина, получаемого из слизистой оболочки свиней, к нему прибавляли гепаринсодержащее сырье из крупного рогатого скота — источник токсичного контаминанта. С тех пор контроль качества гепаринов в числе прочего предполагает скрининг на ГСХС. Интересно отметить, что установить виновную производственную площадку удалось не сразу, поскольку инспекторы сначала проверили не тот завод: система адресов в Китае запутана для неискушенных иностранцев, а китайские власти инспекторам FDA поддержку не оказывали. Более того, многие китайские заводы, производящие лекарственные вещества и другие фармацевтические ингредиенты на экспорт, работают в Китае в качестве химических (а не фармацевтических) производств, и поэтому подвергаются гораздо менее строгим проверкам.
Параллельно с этими событиями многолетняя бюрократическая машина FDA в 2010 г. довела дело до судебного разбирательства, то есть спустя около 5 лет после того, как Динеш Такур впервые написал в агентство о злодеяниях компании. И даже тогда все шло ни шатко ни валко. «Почему же FDA так старается предотвратить крах зарубежной индийской компании, у которой вообще нет достоверных данных?» — задавались вопросом прокуроры, сопровождавшие дело со стороны Департамента юстиции. Однако поступавшие все новые и новые порции данных двигали расследование и оформление дела вперед.
По результатам инспекций, свидетельствам многочисленных информаторов, которых данный процесс воодушевил, выяснилось, что Ранбакси для проведения исследований биоэквивалентности, испытаний на стабильность, испытаний на растворение и других тестов на качество, вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Компания с легкостью подделывала хроматограммы. Ее работники срисовывали тесты на растворение, доступные в открытых источниках. Так, одна из бывших работниц Ранбакси, отвечавшая за фармаконадзор и пришедшая в компанию из Илай Лили (Eli Lilly), делилась, как она была восхищена искусности Ранбакси в разработке, когда увидела полное совпадение профилей растворения одного из препаратов компании с растворением оригинального препарата. После того как ей попался идентичный профиль растворения на другой препарат у нее стали появляться подозрения; на третьем, четвертом и пятом препаратах она поняла, куда она попала, поэтому быстро покинула Ранбакси.
Ранбакси не гнушалась запугивать людей и даже угрожала прямыми физическими расправами тем, кто ей мешает.
На переговорах Ранбакси говорила, что «хитрить» — это культура Индии. В этой стране людям тяжело живется, поэтому приходится придумывать различные ухищрения для обхода законов. При этом административные барьеры в стране столь сложные и бессмысленные, что никто не утруждает себя их исполнением, все «хитрят» и «крутятся, как могут». Для служащих FDA же было очевидно, что культура вранья, сложившаяся в этой стране, вынуждает их сомневаться в качестве всех поступающих оттуда препаратов.
Одной из причин, почему FDA не спешила расправиться с Ранбакси (помимо внутрикорпоративных интересов и тесных связей некоторых служащих с отраслью), было сильное давление, которое испытывало агентство со стороны вышестоящих властей (Конгресса и Белого дома) и общественности по обеспечению доступности дешевых генериков, поскольку в США лекарственная помощь стоит бюджетам и обществу баснословных денег.
В частности, примерно в это же время заканчивалась патентная защита на оригинальный аторвастатин — «супер блокбастер» от Пфайзер для снижения холестерина в крови, который ежегодно приносил компании несколько миллиардов долларов. Ранбакси в свое время удалось раньше других подать заявление на регистрацию, чем она заслужила право продавать его в течение 180-дней без какой-либо конкуренции со стороны других генериков — очень заманчивая цель для любой компании, поскольку одни только продажи воспроизведенного аторвастатина сулили Ранбакси доходы, исчислявшиеся сотнями миллионов долларов.
В результате FDA, чтобы позволить Ранбакси заработать денег для выплаты штрафа, решила одобрить досье компании и выдать разрешение на продажу. Однако агентство обязало производить препарат на заводе, располагавшемся в США, в штате Нью-Джерси, который находился «под колпаком». Через неделю после того, как Ранбакси получила разрешение, она направила в FDA заявление о внесении изменений в регистрационное досье с целью переноса производственной площадки из Нью-Джерси в Индию. По административным причинам и под сильным нажимом Конгресса и общества, которые не знали о тяжелых взаимоотношениях агентства с Ранбакси (и состоянии производства лекарств в Индии в целом) FDA согласовала перенос производства — компания заработала деньги на штраф.
В 2012 г. состоялся суд, по результатам которого Ранбакси выплатила 500 млн. долл., из которых 46 млн. долл. отошли Динешу Такуру, полагавшиеся ему на основании Закона о мошенничестве (False Claims Act). Другим крупным [96 млн. долл.] получателем выплат на основании этого закона в области фармацевтики является Шерил Экард (Cheryl Eckard), раскрывшая недобросовестные производственные практики GlaxoSmithKline, которые имели место на заводе компании в Пуэрто-Рико, работавшем без обеспечения стерильности, с сильной контаминацией лекарств и т. д.
Дело Ранбакси велось за закрытыми дверями, поэтому о проблемах знали только в FDA и самой компании. Внешне Ранбакси казалась крупной успешной компанией, спасителем здравоохранения, образцом гуманизма, но умеющей вести бизнес. Примерно в 2008–2009 гг. ею заинтересовалась японская Дайичи Санкьё, а в 2010 г. приобрела контрольный пакет. Никакие аудиты не позволили руководству Дайичи Санкьё узнать истинные нарушения Ранбакси и те проблемы, из-за которых ее прессовала FDA. Отчет о внутреннем аудите (SAR) стал доступен инвестору, вложившему в индийского гиганта 2 млрд. долл., только после суда в США, когда Дайичи Санкьё узнала истинное положение вещей. И даже после этого Малвиндер Сингх все отрицал.
Вся эта история привела FDA к осознанию, что проведение инспекций зарубежных производителей в уведомительном порядке является напрасной тратой ресурсов, поэтому она вела переговоры с индийскими властями о создании в стране собственного офиса для инспектирования. И такое разрешение она получила. Одним из первых инспекторов индийского офиса стал Питер Бейкер (посмотрите его профиль на LindedIn). Бейкер был одаренным инспектором, можно сказать сыщиком: он умел находить то, что пропустили другие. У него было чутье на нарушения: даже легкие на первый взгляд «странности», на которые бы другой не обратил внимание, нередко приводили к вскрытию им колоссальных нарушений.
В частности, инспекция Бейкером завода компании Вокхарт в 2013 г. показала, что данные на инсулин отсутствуют или не соответствуют фактически производимому препарату. В частности, он обнаружил секретные линии производства с черными металлическими (!) включениями. Препарат не продается в США, как отмечает автор, но до сих пор на рынке других стран (арабские страны, страны Африки, Россия) [от себя: это тот же самый инсулин, в регистрации которого в том же 2013 г. отказало Европейское агентство по лекарствам, поскольку данные о его разработке не соответствовали препарату, который производится компанией в настоящее время: отсутствовали данные о валидации производства препарата, который бы соответствовал препарату, изученному в опорных клинических исследованиях (т. н. в глюкозных клэмпах); для наших экспертов по качеству это не явилось препятствием].
В другом случае Бейкер наткнулся на неправильно укупоренный и тем самым нестерильный гемцитабин — противоопухолевое средство для парентерального введения; препарат шел на американский рынок.
Что характерно, масштабные нарушения со стороны индийских компаний продолжались и после того, как Ранбакси была оштрафована на огромную сумму. В ходе своего пребывания в Индии Бейкер столкнулся с уничтожением данных прямо на его глазах, бегством работников, пойманных с документальным подтверждением нарушений, мочой в производственных зонах, обнаружением гнездовий птиц, змей, нашествием обезьян на производственные площадки, полчищами мух в стерильных производствах; секретными формуляционными линиями. и т. д. Бейкера удивляло, что заводы располагали достаточными техническими и инфраструктурными возможностями, но тратили их на подделку как самих лекарств, так и документации.
По этой причине производители делали все возможное, чтобы заранее выяснить, куда будут направляться инспекторы, а также принимали меры для воспрепятствования ходу инспекции. В частности, были случаи, когда инспекторам подмешивали снотворное, в ответ перед посещением площадки инспекторы стали продумывать план экстренной эвакуации. Были случаи, когда для отправки инспекционных находок в головной офис FDA по вызову инспекторов приезжали подставные работники DHL. Были случаи, когда инспекторы обнаруживали, что их номера в отелях прослушиваются, в результате инспектируемые лица были готовы к заранее продуманному плану инспектирования. Работники индийского офиса FDA также допускали утечку информации, поэтому инспекторы вообще перестали их информировать, а потом и отказались от идеи индийского офиса. Были неоднократные попытки подкупа, вероятно, где-то успешные: несмотря на отсутствие прямых доказательств агентство сильно подозревало инспектора Мурала Гавини, этнического индуса, в сговоре с индийскими производителями. Как ни странно, FDA было очень тяжело избавиться от него.
Инспекторы стали прилетать на инспекции по дипломатическим каналам, возложив все мероприятия по организации инспекций на сотрудников государственного департамента США. В итоге компании стали вести мониторинг аэропортов и отелей для отслеживания прибытия инспекторов.
Однажды Бейкер с напарником прибыли на инспекцию, о проведении которой сообщили за несколько дней до ее начала. Первым днем инспекции должен был быть понедельник, однако приехали они туда в воскресенье, никому заранее не сообщив об этом. Завод был полон работников, которые дружно уничтожали документацию, мыли помещения и другим образом заметали следы. Окна в стерильных производственных зонах были открыты настежь, везде летали мухи, люди ходили босиком. Инспекторов распознали не сразу — увидев двух людей европейской внешности, сотрудники завода подумали, что это очередные аудиторы, поэтому продолжали свою деятельность как ни в чем не бывало.
В другом случае Бейкер с напарником нашли лабораторию с идеальными документированными результатами, которая однако вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний; на дворе стоял 2014 год.
Хорошим способом понять что к чему Бейкер считал разговор с рядовыми работниками, у которых можно было выудить ценнейшую информацию о нарушениях. Как-то поймав одного такого рабочего, который пытался скрыть очередную порцию документов, тот взмолился, что не может признаться, ибо боится потерять работу, которую в Индии очень тяжело найти. По этой причине приходиться идти на нарушения и на многое закрывать глаза. Бейкер понимал, что нищенские условия рабочих, высокая неграмотность, социальная и трудовая незащищенность, страх потерять работу вседозволенность для власть предержащих создавали оптимальные условия для масштабных нарушений.
В одном из интервью в 2015 г. глава индийского регулятора открыто обмолвился, что если они будут проводить инспектирование по западным стандартам, то Центральная организация по контролю стандартизации лекарств — лекарственный регулятор Индии — будет вынуждена закрыть почти все фармацевтические заводы, располагающиеся в стране.
Бейкер отмечал, что инспекторы фактически обучают индийских производителей тому, как можно нарушать и не быть пойманным; никто и не помышлял начинать производить лекарства по правилам. Почти все лекарства имели ту или иную степень брака, причем более некачественная продукция сбывалась на развивающиеся рынки. Серии, не выдержавшие испытания, на одном из индийских заводов, располагавшегося к югу от Хайдерабада и производящего препараты для американского рынка, отправлялись по признанию самого руководства завода на украинский рынок (глава 26). Альтернативные производственные линии — обычная практика. Если страна предъявляет высокие требования к качеству, то препараты выпускаются на «хорошей линии»; если требования страны к качеству лекарств низкие, то предусмотрены отдельные линии для экономии ресурсов. Худшая, бракованная и отвергнутая продукция (даже по индийским меркам) отправлялась на три основных рынка: в Экваториальную и Субэкваториальную Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Руководство какой-то из индийской компаний так и говорило: каким бы плохим ни было «лекарство», всегда найдутся его покупатели.
Примечательна ситуация в Африке. В Уганде врачи, работавшие по линии «Врачей без границ» в 2013 г. стали отмечать, что некоторые лекарства для лечения инфекционных гнойно-септических заболеваний не помогают их пациентам. Некоторые даже подозревали возникновение новых патогенов, однако более опытные коллеги давно знали, в чем может быть дело. Стоило пациенту дать оригинальное лекарство или неиндийский генерик, как он почти наверняка шел на поправку, однако такие лекарства из-за их дороговизны держали в качестве резерва. Подобное «чудодейственное» выздоровление в Уганде прозвали «эффектом Лазаря». Основной проблемой в случае противомикробных лекарств было меньшее, чем положено, содержание активных ингредиентов, ибо это не только угрожало конкретному пациенту, но и стало одной из причин — согласно докладам ВОЗ — формирования широкой антибиотикорезистентности. Однако на ситуацию в Уганде было достаточно тяжело повлиять, поскольку препараты закупались без какого-либо контроля. Лишь в 2016–2017 гг. в стране заработала лаборатория по контролю качества лекарств, находящихся на рынке.
Многие служащие FDA признавались автору книги, что после всего обнаруженного они стали принимать все возможные меры, чтобы избегать назначения себе и своим семьям генериков из Индии, а некоторые — зарубежные генерики вообще, о чем они даже заявляли публично на слушаниях в Конгрессе. На одном из заседаний, они сокрушались: «Если бы только люди вникли и осознали, какая это опасность и мошенничество, они бы не принимали генерики, производимые таким образом».
В 2015 году Бейкер покинул Индию и переехал в Китай для инспектирования производителей активных фармацевтических ингредиентов. Самая первая инспекция в Китае была на контрактной производственной площадке Пфайзер. Компания работала с китайским производителем для получения аторвастатина вот уже 3 года. Нареканий со стороны отдела обеспечения качества Пфайзер не было, поэтому доверия к китайским производителям было больше. В первый же день инспектирования Бейкер направился в аналитическую лабораторию по контролю качества. В университете он изучал китайский, поэтому попросив сотрудника лаборатории предоставить доступ к компьютеру, он стал искать иероглифы, обозначавшие «пробный анализ» и т. п. В первый же день он вскрыл систему двойного документооборота, о которой в Пфайзер даже не подозревали! Через год компания прекратила сотрудничество с заводом.
На другом из заводов Бейкер к своему удивлению обнаружил шредер посреди производственного цеха. Само по себе это не преступно, но сеет подозрения. В результате на этой производственной площадке также были обнаружены критические ошибки. На повторной инспекции шредер исчез из цеха, но обнаружился в итоге в аналитической лаборатории. Из других находок часто встречались не документируемые «пробные» испытания, незарегистрированное контрольное оборудование (хроматографы) и т. п.
До Бейкера китайские производители были крепким орешком для контролеров из Европы и Северной Америки. Сами же китайцы, по описанию автора книги, составленной ей на основании разговоров с представителями регуляторов, американскими производителями и информаторами с китайских заводов, считали чуть ли не своей обязанностью водить за нос проверяющих, приезжающих с Запада. Были случаи, когда под видом разных заводов инспекторов из разных стран возили на один и тот же. Была практика демонстрации образцовых производств и лабораторий, в реальности никогда не производивших лекарства и т. д. Ситуация была очень похожа на положение вещей в Индии.
Китайские производители, до того особо не встречавшие проблем с одурачиванием инспекторов, стали сильно боятся Бейкера. Тот же один за другим выдавал отчеты по форме 483 с заключением OAI. Форма 483 — форма отчета об инспекции FDA; OAI— official action indicated (показано принятие официальных мер) — оборот, означающий запрет заводу поставлять продукцию на рынок до устранения недочетов. Тогда как VAI — voluntary action indicated (показано принятие добровольных мер) — оборот для обозначения небольших недочетов, устраняемых без запрета выпуска на рынок. Наконец, NAI (no action indicated) — принятие мер не требуется.
Однако такое больше число OAI от Бейкера в отношении китайских заводов отнюдь не радовало высшие чины FDA, наоборот, это было проблемой. Конгресс и Администрация президента оказывали на FDA давление по обеспечению доступа к дешевым лекарствам, что предполагало увеличение числа производителей (и Китай вместе с Индией здесь занимал ведущие позиции), а не их сокращение. Многие предложения Бейкера о согласовании OAI отклонялись и снижались до VAI, что позволяло заводам дальше поставлять бракованную продукцию на рынок США.
Несмотря на то что Бейкер был героем среди рядовых инспекторов, в агентстве не все радовались его успехам и достижениям. Руководство FDA говорило, что они не могут требовать от всех своих служащих такого рвения в работе (в том числе ковыряние в мусорках), инспектирования во внеурочное время и т. д.
Вместе с тем в Евросоюзе он был очень популярен среди инспекторов: его регулярно приглашали, чтобы обучить европейцев подходам Бейкера к выявлению недобросовестности при производстве и контроле на китайских и индийских производствах (от себя: на официальном YouTube-канале EMA есть хороший видеокурс по тренингу инспекторов: https://www.youtube.com/watch?v=z3awkGbvZpw&list=PL7K5dNgKnawb4Eiyg_IL04_ithB8YDvnZ, в том числе как избегать проблем с агрессивными производителями). Кроме того, аудиторы в области GMP признавались, что их доходы существенно возросли благодаря Бейкеру, поскольку спрос на предварительный контроль со стороны производителей сильно увеличился.
Однако несмотря на все заслуги Бейкера, корпоративные интересы FDA все же возобладали, и 2018 г. он был отозван из Китая и переведен в чилийский офис агентства. Однако там ему не давали каких-либо серьезных заданий, поэтому он покинул агентство в том же году и начал работать GMP-аудитором (от себя: было бы здорово к нам его пригласить с выступлением или с курсом повышения квалификации для нашего инспектората; «подружился» с ним на LinkedIn).
Смотря на ситуацию с зарубежными генериками, продаваемыми на американском рынке, интересно также взглянуть на генериковую отрасль самих Штатов.
Одним из основных игроков в стране и флагманом надлежащих практик в этой области была компания Mylan (Ма́йлэн?). Именно работники Mylan в 1988 г., то есть спустя 4 года после узаконивания сокращенного механизма одобрения генериков в США (закон Хэтча-Ваксмана), вскрыли масштабную коррупцию в офисе воспроизведенных лекарств FDA. Office of Generic Drugs, OGD — подразделение FDA, занимающееся экспертизой генериков и составляющее те самые препаратспецифичные монографии на генерики, число которых приблизилось к 1700; с точки зрения научного потенциала людям оттуда нет равных среди регуляторов. Однако в тот год несколько служащих OGD FDA были уличены в почти неприкрытых взятках в виде дорогих путешествий, подарков и т. д., которыми они вознаграждались за выдачу разрешений конкурентам Mylan’а. Например, в случае одного из экспертов FDA улики были обнаружены в мусорном ведре его дома: это были чеки на покупки, которые служащий не смог бы приобрести при его уровне заработка на госслужбе.
Предпосылки для коррупции были созданы самим агентством, по предложению которого, в рамках закона Хэтча-Ваксмана была согласована возможность предоставления 180-дневной рыночной исключительности первому зарегистрированному генерику. Это норма имела вполне логичное обоснование: вывод первого генерика может так или иначе сопровождаться нарушением патентных прав оригинатора. Тот, свою очередь, конечно же, будет защищать свои интересы в суде и может победить, в связи с чем первый разработчик может понести существенные потери. Для вознаграждения риска, на который идет первый разработчик генерика, и была введена норма о 180-дневной исключительности первого генерика.
Поскольку дата истечения патента в целом была известна (она указывается в Оранжевой книге), довольно регулярно возникали ситуации, когда на парковке перед офисом воспроизведенных лекарств FDA еще за несколько дней до предполагаемой даты возможной подачи заявления на регистрацию генерика (т. н. ANDA — сокращенное заявление на новое лекарство) собирались очереди, а в день подачи иногда даже случались потасовки между представителями разных компаний. Однако все на этом не заканчивалось, поскольку принятым считалось только существенно полное досье (substantially complete ANDA). Разумеется, полнота досье выяснялась служащими FDA позднее. Такая неразбериха и предоставление 180-дневной исключительности создавали почву для манипуляций и злоупотреблений, приведших к кризису 1988 г. Лишь 1992 г. FDA исправила положение вещей, решив предоставлять 180-дневную исключительность всем компаниям, первым подавшим ANDA в один и тот же день.
Благодаря этой истории Майлэн снискала славу этичной и честной компании, отстаивавшей принципы добросовестного ведения бизнеса. Однако в начале нового тысячелетия компания также начала испытывать конкуренцию со стороны зарубежных генериковых компаний и принимала соответствующие меры. Одной из таких мер был наем Юсуфа Хамида (см. выше) из индийской Циплы, идейного вдохновителя индийского генерического «чуда», в качестве специалиста по фармацевтической разработке для улучшения квалификации Mylan в этой сфере. Юсуф Хамид действительно принес новые знания и позволил Mylan многого добиться с точки зрения расширения продуктового портфеля. Сам он постепенно добрался до правления американской компании — нечастое явление для иностранца.
Однако столь стремительный успех дался компании не на пустом месте: вместе с собой Хамид привел свою индийскую команду разработчиков. Хамид и его команда, пусть открыто и не прибегали к индийским методам, но все же ряд сотрудников стал отмечать, что целью Хамида была регистрация максимального числа препаратов (от этого в том числе зависел его заработок), при этом высокое качество, постоянство производства и стабильность препарата стояли далеко не на первом месте, поэтому бракованная продукция перестала быть редкостью, участились отзывы продукции с рынка.
Кроме того, в правление компании вошла дочь одного из сенаторов Конгресса, что также упрочило позиции компании на политической арене, поэтому ряд проблем производства и качества стали решаться политическими мерами. Это также не пошло на пользу имиджу Mylan. В результате компания, осознав, в какой ситуации она оказалась, в 2018 г. избавилась от Хамида и его команды, равно как и от дочки сенатора и пытается теперь восстановить свою пошатнувшуюся репутацию.
Все произошедшие за это время пертурбации с генериками вынудили Кливлендскую клинику (Cleveland Clinic, штат Огайо) — одного из ведущих академических медицинских центров страны, являющегося, возможно, самым взыскательным покупателем лекарств в США, прийти к выводу, что нужно избегать определенных фармацевтических производителей. При этом простые люди должны получить возможность принимать информированные решения, основанные на знании рисковых производителей.
Сегодня Ранбакси больше нет. В 2014 г. очередной информатор, сообщил материнской компании — японской Дайичи Санкьё, что персонал Ранбакси подмешивал в активные ингредиенты дешевые некачественные загрязненные полупродукты, вел двойную документацию (настоящую и для регуляторов), отбеливал желтые из-за примесей таблетки, которые должны были быть белыми, прятал улики сначала под потолочными плитами, а потом выбрасывал в реку. Дайичи Санкьё решила избавиться от Ранбакси и продала ее индийской Сан Фармасьютикалз: бренд Ранбакси перестал существовать. (Однако если поискать «Ранбакси» в госреестре лекарственных средств, то обнаружится, что за этой несуществующей компании все еще числится ряд лекарств с действующими регистрационными удостоверениями).
Более того, Дайичи Санкьё подала в суд на самого Малвиндера Сингха в международный арбитраж в Сингапуре, отсудив у него 850 млн. долл. за недобросовестные практики. Даже Верховный суд Индии, защиты которого просил Сингх, оставил в силе постановление Сингапурского суда. Сам Сингх все отрицал до последнего и продолжает выставлять жертвой себя. (В татарском языке есть поговорка в отношении подобных людей, которую можно перевести как «давать под зад, глядя в глаза»).
Однако исчезновение Ранбакси не означает, что исчезли люди. Представителей бывшего топ-менеджмента компании, известных своими навыками создания досье ещё до завершения фармацевтической разработки, можно признать одними из лучших фальсификаторов в фармацевтической отрасли. Теперь они проникли в другие компании.
Казалось бы, что история закончилась, враг побежден. Однако в 2016 г. на весь мир прогремел запрет Евросоюзом около 700 лекарств, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии: французские GCP-инспекторы вскрыли подделывание ЭКГ. На основании этого они усомнились во всех остальных данных, полученных в этом исследовательском центре. FDA какие-то меры приняла, но полностью препараты не запретила.
Уже в 2018 г. Европа вскрыла масштабную загрязненность генериковых антагонистов рецепторов ангиотензина II («сартанов») генотоксичными примесями — нитрозаминовыми производными. При этом виновная Чжэцзян Хуахай (опять же посмотрите на сартаны в нашем госреестре) признала, что процесс, приводивший к образованию таких примесей, действовал с 2012 г. Новость из Европы застала FDA врасплох, хотя не должна была: еще в 2017 г. во время инспекции было выявлено зашкаливание примесей и инспекторы FDA предлагали OAI, но функционеры агентства снизили его до VAI и забыли про дело.
Послесловие
История с индийскими и китайскими производителями не стала для меня открытием, скорее, послужила подтверждением (довольно детальным и с яркими примерами) того, что я (как и многие другие) давно подозревал. Однако мое мнение об FDA как эталоне обеспечения качества и регулирования лекарств сильно пошатнулось. Вместе с тем отмечу, что с научной и инспекционной точки зрения агентство (пока) все равно является мощнейшим; политика вносит свои уродливые коррективы в принятие решений. Европа же на этом фоне выглядит довольно порядочно, хотя без подобных расследований сложно говорить, какова внутренняя кухня. Вместе с тем подозреваю, что европейцы честнее, потому что это союз 28 (пока что) государств, поэтому скрыть нарушения гораздо сложнее. Более того, их можно признать ведущими в области обеспечения прозрачности.
Возвращаясь к нам: теперь требование о повторении исследований биоэквивалентности в России не кажется столь уж вредным, равно как и требование, чтобы наш инспекторат выезжал на зарубежные производства. Безусловно, хорошо бы наладить взаимодействие с ЕС и США по этой линии, но также важно повышение уровня наших инспекторов, обучение их навыкам сыска. Вместе с тем здесь важна рьяность и по отношению к собственным производителям. На фоне этой истории вообще можно попробовать поднять отечественную генериковую отрасль, если нацелить ее на экспорт в ЕС и США: как минимум у нас нет обезьян, а зимой еще и мух.
Фармацевтические разработка, изыскания и производство — сложные наукоемкие технологические процессы, требующие больших интеллектуальных вложений (иначе и быть не может, поскольку мы вмешиваемся в сложные процессы человеческой биохимии и генетики), поэтому невозможно одновременно достичь высокого качества, дешевизны и честности.
Что касается задач (государственного) контроля: подозрение в случае ряда компаний и стран должны трактоваться против них, то есть в пользу наших пациентов!
Использованные источники:
Комментарии
Лечила гепатит С индийским джнериком. Удачно. На оригинальный препарат цена задрана безбожно: 1 таблетка - 1000 евро. При себестоимости 5 евро. Не от хорошей жизни народ дженериками лечится.
Проблема с фальсификацией лекарств и их низким качеством, к сожалению, существует. Индусы, в свое время хорошо отметились в этом.
Меры контроля постоянно совершенствуют, сейчас, в большинстве случаев, заниматься такими практиками стало невыгодно и качество дженериков, в массе, на достаточном уровне.
Кстати, сейчас участвую в исследовании биоэквивалентности одного препарата компании из ЮВА. Исследование только началось, но будет возможность оценить аналог в сравнении с оригиналом. Доклиника представлена вполне убедительная. Исследование международное, разумеется.
Меня всегда передергивает, когда вижу выражение "низкое качество" в отношении лекарственного препарата.
В фармацевтике существует два состояния для такого понятия, как "качество"; соответствие или несоответствие спецификации на ЛП, изложенной в ФСП. При несоответствии серии препарата по любому показателю спецификации её должно браковать и уничтожать, отзывать с рынка, если она уже там.
А то, что творило Ранбакси, вообще находится за гранью добра и зла.
Строго говоря- вы правы. Но с практической точки зрения, в конце 90-х - начале 2000-х довелось работать, скажем, ранбаксевским эналаприлом: таблетка 10 мг которого была примерно эквивалентна 5 мг таблетке нормального препарата. А что было делать, если нормального не было или пациент не мог его купить?
Или, скажем, ампульный Диазепам одного из производителей- совершенно нормальный при в/м введении, но с высокой вероятностью останавливавший дыхание при в/в...
Да много примеров помню, и не только индусы грешили. И не только на уровне фармкомпаний.
Сейчас порядка на рынке несравнимо больше.
Да, порядка больше. Но цена этого порядка на мой взгляд чрезмерно высока.
Те генерические индусы, которые на международных рынках, сейчас вполне себе за качеством следят. Причем иногда такая местная специфика прет, что со стороны "ужас-ужас-ужас".
Например, одна из наших фармкомитетовских теток с ужасом рассказывала, что на их производстве цыгане сидят практически как космонавты, в скафандрах с закрытой циркуляцией воздуха, чтобы сопли на таблетки на наматывать, и... с босыми ногами. А трюк в том, что в окружающих джунглях температура и влажность таковы, что практически гарантированы грибки на стопах, поэтому, вместо того, чтобы гоняться за грибками в сандалиях у каждого из толпы, всех цыган поголовно заставляют разуваться, и проходить в цех через мелкий бассейн с дезинфицирующим раствором, и потом сидеть босиком. Плюс в цехе сухо и холодно, поэтому грибкам тоскливо, плюс регулярные бактериальные пробы несколько раз в день на обсемененность. В общем, на выходе более-менее нормуль.
Так что материал заказуха "большой фармы", которая больше не в состоянии генерить новье, былые патенты истекли, и втридорого бабки драть не с чего.
Тева, если чё, крупнейший производитель дженериков, по объемам продаж в биг-фарму вполне вписывается и лобби у них ого-го какое в штатах. Однако ж по ней тоже проехались неслабо.
Про патентный обвал всем известно, решают эту проблему всеми доступными методами, в том числе и дискредитацией дженериковых препаратов. Однако же изложенные факты настолько вопиющи и многочисленны, что если это заказ - автор перевыполнил план на сто тысяч процентов.
А Ваши представления о GMP меня умиляют. Представьте, что больной сифилисом спрашивает вашего авторитетного мнения как ему безопасно совокупиться. Вы что, посоветуете ему йодом помазать и потом на солнышке посушить?
Мил человек, я не обсуждал, соответствует это GMP, или нет. Я просто написал, что приличная индусятия старается, как лучше, исходя из своих локальных условий.
И еще, что "большая фарма" иногда вытворяет, тоже отдельная пестня, без слов. Цензурных.
Помнится, в Москве в одной больничке в ходе регистрационных клинических испытаний от амерского крупняка мальчонка-аудитор из московского офиса выявил, что пациент возьми, да и помри от обширного рака легких, которого, согласно карте испытаний и рентгенограмме, у него и близко не было. Там профессору, который главный исследователь в больничке, за каждого включенного в исследование пациента несколько штук зелени падало, а рентгеновский аппарат, как назло, был сломан. И профессор, не мудрствуя, чужую рентгенограмку подложил, не ведая, что в реальности у пациента рак, а не пневмония. Ну чо, бывает, профессора бы в черный список FDA, больничку как базу для испытаний тоже в стоп лист. Но тут в мыле примчалость руководство амерского крупняка, все бумажки заштукатурили, мальчонку-аудитора заткнули, профессора-фальсификатора и больничку в белых одеждах сохранили. Потому что если бы про правилам, то приперлись бы аудиторы из FDA, и стали бы все карты по данному клиническому испытанию перепроверять, и по всем другим испытаниям тоже, которые проходили по этому деловому профессору и по этой больнике. Т.е. сроки испытаний бы поплыли, а у амеров, как положено, квартальный-полугодовой-годовой финансовый отчет для инвесторов. А так все шито-крыто, очень этичный фармацевтический бизнес.
Но то байки с рынка. А вот официально в Штатах сейчас коллективный иск против Джонсон и Джонсон выкатили за эпидемию смертей от опиодов, мол, рекламировали врачам, что их наркота для пациентов оченно безопасна.
Так что неча на генерики и индусятию пенять, коли у "биг фарма" на роже тот же зверский оскал империализма.
Биг фарму я и не думаю защищать, проблем хватает везде и корень зла - капитализмус, хоть товарищ из Туниса со мной и не согласен ниже.
"Кот и лампа.jpg" :)
Фамилию ГИ и название центра в личку скиньте? ;)
Фальсификации, ясен пень, случаются. Лет за 15 работы в сфере клинических исследований лично столкнулся с одним случаем и ещё о паре знаю от коллег.
Ответьте мне только на один вопрос: какой профит Спонсору исследования покрывать фрод? Хоть бы по тому, что нет никаких гарантий, что "мальчонка аудитор" не обидится и не стукнет в FDA- там информаторам, кстати, неплохие деньги могут отсыпать? Или это может быть монитор центра. Или любой другой член команды по исследованию. Да блин, просто кто то из докторов этого центра, мечтающий сам стать начальником (в этом случае- не только в ФДА, но просто в Росздрав)?
Профит спосора - тормозится данное исследование. Плюс через этого ГИ и эту больничку шла куча других исследований параллельно и до того, они бы тоже все пошли на пересмотр. В общем, намечалась термоядерная цепная реакция. Поэтому все задавили в зародыше.
По какой нозологии было исследование? Ну, что для него один больной или даже центр критичны? Настолько, что спонсор рискует своей репутацией ради какого то исследователя?
Каков размер "кучи исследований" этого спонсора в этом центре (потому что исследования других спонсоров, сами понимаете, по барабану)?
И причем здесь больничка в целом? Отвечает всегда ГИ и только он. (Ну, Росздрав ещё звиздюлей главврачу, этого ГИ назначившего выпишет, но без фатальных последствий.)
Никто такого сейчас делать не будет. Могут на мелочь какую-нибудь закрыть глаза, но это на уровне монитора, уж никак не аудитора.
Во всех случаях, больных, включенных с нарушениями- без проблем выводят из исследования (оплату, если была, возвращают).
Если при этом выявляют фальсификацию данных (фрод)- никто центр защищать не будет. Почему- я выше написал. Если ГИ похитрее, то свалит вину на подчинённых, что впрочем мало поможет, т.к. и по GCP и по нашим законам он отвечает за все в любом случае.
Вы задаете очень умные вопросы, но я же как чукча - что знаю, о том и спел. Мальчонка-монитор рассуждал строго по вашей логике - а чё тут такого, в бан, и все. А большие американские дяди примчались в мыле, у них свои резоны были - долгое и обстоятельное расследование FDA, на тему, одним ли пациентом дело ограничилось.
Потому что там еще один штришок был - рентгеновский аппарат не работал месяца полтора, и сколько там за это время включили пациентов с чужими рентгенограммами, лично я не в курсе. Но по общему темпу набора в том исследовании 3 - 5 человек могло быть, у них прокатило, потому что рака не было. И как в московском тысячекоечнике+ полтора месяца не было рентгенограммы грудной клетки, тоже меня не спрашивайте.
Но больничка как база для испытаний в случае огласки становилась очень токсичной. Соответственно, все исследования по всем компаниям в ней тоже шли на аудит FDA. И если на нем что всплывало - то паравозом на аудит шли все клинические испытания данного амерского крупняка. Отбится бы отбились, на то он и есть крупняк, но время, которое как известно, деньги, особенно в череде квартальных-полугодовых-годовых отчетов для инвесторов. Плюс, с точки зрения тех же инвесторов, вся линейка потенциального новья шла под удар.
В общем, сделали так, чтобы в Багдаде было всё спокойно.
То, что вы описали- абсолютно невозможно.
Помимо того, что я писал выше.
1. Рентгенограмма крайне редко имеет хоть какое то значение в исследованиях (кстати- вы забыли указать нозологию). Как правило- КТ.
2. Нет никаких проблем при отсутствии возможности сделать рентген в больнице, сделать его в любом другом месте. (Про крупную московскую клинику без рентгена полтора месяца я промолчу. Такое если и было- только в 90-е.)
3. ВСЕ мониторы (а возможно- и аудиторы) ВСЕХ компаний не замечали творящихся в центре безобразий?
4. Ничего особого спонсору не грозило. Максимум- FDA проверило бы выборочно пару-тройку центров, выбрав наиболее подозрительные. (Кстати, знаете, почему фродят по крупному редко, не смотря на кажущийся лёгкий профит? А потому что при поверхностной даже обработке статистики фродящий центр светится как новогодняя ёлка. :).
5. Какую функцию выполняли "примчавшиеся американские дяди"? Первичку помогали фальсифицировать? :)
6. И, ещё раз- "больничка" с точки зрения FDA вообще значения не имеет. За все отвечает только ГИ.
В общем, вы описали совершенно невероятную ситуацию.
Впрочем, можете назвать год происшествия, название центра и фамилию ГИ? Будет легко проверить. При случае- накатаем маляву в ЭфДиЭй. Вознаграждение обещаю поделить честно. ;)
А это и была первая половина нулевых, не далеко ушли от "святых 90-ых".
Что касается "адресов, паролей, явок" - я живу на свои, и вам того же желаю.
Ну, не сомневался ни разу. Как до конкретики доходит- почему то все сливаются. :)
Впрочем, если дело было в начале нулевых, я примерно понимаю, откуда взялась ваша байка.
Но правдоподобнее она от этого не стала- скорее даже наоборот. ;)
Ага, и еще обзови меня желтым земляным червяком.
Спасибо за хорошую статью. Сейчас, похоже, качество дженериков неплохое в большинстве. Но проблема в целом не имеет решения ввиду дороговизны современных фармпрепаратов на фоне нищеты большинства населения планеты. Особенно актуально для антибиотиков, это вообще беда - резистентность, да тут плюс еще смотри источник производства препарата.
Бывало и такое
https://news.tut.by/society/351230.html
Бывало и хуже.
Лет 15 назад (ЕМНИП), был случай, когда на заводе по ошибке разлили в ампулы с милдронатом (или типа того) дитилин. И партия ушла в больницы. Итог- как минимум один летальный исход.
Это было несколько лет назад в России.
На Сотексе в 2008 дело было. Сработал человеческий фактор, который стал возможен из-за несоответствующей системы обеспечения качества.
Посадили стрелочников и то не надолго. Сотексу это дело нехилых бабок стоило, не считая репутационных издержек.
Да, в России. Сейчас посмотрел- в 2009 году случай был. Производитель- подмосковная фирма Сотекс.
Проблема имеет решение, но не при капитализме.
Касательно жука... Смотрим на лекарственную форму: порошок для приготовления раствора для инъекций.
На фото - растворенный препарат. На каком этапе туда попал жук; на заводе при фасовке, из растворителя или его внесли когда разводили - определить не представляется возможным. Производитель провел расследование и представил свое заключение. Регулятор по хорошему должен провести внеплановую проверку предприятия, а серию препарата и растворителя (если он отдельно) все таки следует изъять из оборота. И проверить все смежные серии того и другого.
А того гомельчанина - проверить на детекторе лжи. Может он намеренно туда жука положил, чтобы некий профит получить?
Капитализм вообще не причем.
При социализме, пожалуй, хуже было. Как, например, первые версии одной вакцины (не буду называть) испытывали добровольно-принудительно сразу на тысячах "добровольцев" и некоторые итоги этих испытаний не знаете?
В других обстоятельствах вышел бы скандал, сравнимый с талидомидовым. Но все было засекречено и спущено на тормозах. Виновники, насколько я знаю, обделались строгими выговорами.
Это были перегибы на местах.
В целом для общества ситуация при социализме намного полезнее обстоит.
Это была система. В которой была масса минусов- от пофигизма на производстве до вольностей в разработке.
Единственный плюс- отсутствие явных лазеек для реализации подделок и контрафакта. По причине монополии на производство и продажу.
Но сейчас и без монополии с этим более менее справились.
Контрольные лаборатории на местах были?
Это неправда. Я не раз была в советское время на фармзаводах. И систему качества ТУ знаю прекрасно. КАк и нынешнюю, которая называется добровольное декларирование. ПРи той системе контроль качества включал в себя не менее трех этапов. Это минимум. Фактически их было больше.
сЕЙЧАС С ЭТИМ СПРАВИЛИСЬ? НУ НУ.. Это каким образом? Вы посмотрите на сайт РЗН. Сопоставьте дату выпуска и дату забраковки. МЕжду ними редко проходит менее полугода. И все это время народ кушает брак.
Сейчас в больницы лекарства идут напрямую, минуя аптеки. То есть, оборот медикаментов идет без сопровождения специалистов. Вы всерьез считаете, что медсестры ежедневно ходят на сайты, где публикуются номера забракованных серий и изымают их из запасов?
РЗН браво рапортует о том, что число забракованных серий снижается. Но как контроль ведется? Раньше все серии шли в оборот только через ЦСиККЛС. Но у нас нельзя кошмарить бизнес! Убрали это звено. Идет все напрямую. И уже ПОТОМ, идет выборочный контроль. Одна спецлаборатория мобильная на весь ПРиволжский округ. Уконтролировались в хлам..
А теперь у нас еще и рискориентированный подход внедряется. Чем меньше аптека или больница, тем реже ее надо проверять. При том, что у сетей свои отделы качества.
Хоть кто то пытался промониторить размер забракованной серии ЛС, уничтоженной в специализированных организациях? НАпример, выпущено 10 000 уп препарата. Забракован. Сколько ушло на уничтожение? Разница где? Больные употребили?
А я прекрасно помню, как в советское время все предпочитали импортные лекарства- по причине их качества.
Система контроля качества в СССР страдала от необязательности ее исполнения, особенно, когда "план горит". Это была проблема.
Сейчас порядка гораздо больше.
З.Ы. Прикиньте, в каждой больнице есть своя аптека. Со специалистами. В крупных- так аж клинфармакологи сидят и контролем занимаются.
Не было этой проблемы. Я в фармации с 1979 года. Заслон по качеству на пути к потребителю стоял такой, что брак просто не мог попасть к потребителю. Мы ампулы проверяли на чистоту перед отпуском. Как то раз но шпу так тормознули, раствор был подозрительный.
Таблетки на распадаемость, на количественное содержание в рамках возможностей аналитика аптеки. Ни разу не было нарушений.
А про ваше ЗЫ.. Не везде есть аптеки. И оптовики подозрительные серии могут сливать. ПОтому что нет контроля после забраковки. Вывесили на сайте - дальше трава не расти.
Может внедряемая маркировка поможет. Хотя... и там вижу лазейки.
Не все видно при визуальном контроле.
Прекрасный (внешне) Сибазон, дававший при в/в введении апноэ у изрядной части пациентов.
Отличный амитриптилин, почему-то вызывавший нарушения мочеиспускания даже у молодых мужиков без признаков аденомы...
И Реланиум и импортный амитриптилин - напрочь этих полочек лишенные...
А внешнее качество- любая старшая медсестра проверит, когда на отделение лекарства получает...
Ох блин... и это краткий пересказ?
Короче - итог ясен. Есть на юге земного шара разные всякие не хочу применять плохое слово. И вот они, эти, называемые плохим словом, гонят любую хрень, лишь бы срубить бабло. Не все, но в мосхе их именно такой алгоритм прописан и находит применение. А если делают хорошо, то в первую очередь потому, чтобы срубить бабло, ибо на плохо уже больше столько не рубится. Мораль - опасаться и применять лишь в мере необходимости и в некритичных областях. Ну или тщательно проверять, чего они там кухарят, и брать только проверенное. Хотя сам я грешен, часто пользуюсь их поделиями, и ясно, что руки там из ж@пы растут, и руками этими они делают то, что им напридумывали представители белой рассы (Гспди, прости меня, грешного!).
Мораль тут немного другая.
Фармотрасль является критической для безопасности страны, поэтому её надо иметь свою, желательно целиком.
Уж дженерики мы точно могём не хуже индусов клепать, ап чем автор пересказа также упомянул:
+1.
Если сразу рассчитывать на американский рынок, то качество станут вытягивать по определению. На круг получим дженерики хорошего качества и не шибко высокой цены для внутреннего рынка. Ибо похабить техпроцесс для каких-то сегментов - себе дороже, можно запросто перепутать партии, и привет.
А сейчас, как раз многое делается и уже сделано для развития отрасли. О некоторых результатах можно почитать здесь, например: https://www.google.com/amp/s/rg.ru/amp/2018/10/07/farma-2020-dala-impuls...
Я знаю ситуацию в отрасли изнутри, в т.ч. по ФЦП Фарма 2020 и моё представление далеко не такое радужное как у Цыба, ведь мне не надо держаться за кресло зубами.
А куда и зачем подевали Адельфан?? Писали закончилась регистрация и все на этом. Гуглил, пытался заказать аналог (под другим названием, но составу действующих веществ и их дозировке вроде как одно и тоже) с какого индийского супермаркета, не было в наличии у них. Прочитав статью думаю, ну и хорошо что не было
Адельфан устарел ещё лет 30 назад. Современные средства эффективнее и безопаснее.
странно, что в нашем Минздраве это поняли 3 года назад только лишь.
Традиции-с. :) Возможно, и в минздраве ещё были любители этого препарата.
На самом деле, проблема с устаревшими препаратами и откровенными "плацеболинами" гораздо глубже.
Я, например, помню времена, когда едва не каждый больной требовал "почистить кровь" Гемодезом. Даже при простуде, блин. Я, конечно, объяснял, что это не нужно и опасно, но не настаивал. Потому что ярлык "хренового врача, который не знает как лечить" мне был не нужен.
Да и среди врачей, особенно, поликлинического звена, немало тех, кто остановился в профессиональном развитии 20 и более лет назад.
И с наскока эти вещи не переломишь.
В регистре лексредств препарат Адельфан-Эзидрекс числится исключенным в 2016 г.
Если посмотреть там же по основному действующему веществу - резерпину - то увидим, что нет ни одного действующего регудостоверения на лексредства, содержащие резерпин.
Дальше тупо идем в вики и смотрим что это за зверь такой - резерпин.
и т.д.
Короче, это алкалоид со сложным строением и недоисследованными биологическими эффектами. Этого достаточно, чтобы исключить его из списка разрешенных к применению, что и сделано.
Антигипертензивных препаратов хороших сейчас полно. Обратитесь к врачу, чтобы подобрал препарат/ы и дозировку.
Это для матери искал. Ходили в своем городе к разным врачам, назначали разные препараты, и все вызывали как побочку кашель. Давление ночами подскакивало до 180 и выше, толком не спала. Отправили в Корею, там назначили какие свои, корейские лекарства, принимает, вроде бы норм. Заказывал с Камчатки сироп клоповки, тоже хорошо помогало, но сказал кисловато ей и желудку не нравится.
Я, как бы, тоже знаю. :)
Но вы, как человек знающий, не будете отрицать, что сделано очень много за это время? Пусть всех целей не достигли (объективные причины, которые было нельзя предвидеть), но результаты вполне себе, ИМХО. И в плане развития производства и, особенно, разработки. Мы сейчас, пожалуй, существенно меньше зависим от импорта лекарств, чем во времена СССР.
А дальнейшие цели прописаны четко- экспорт ЛС.
Скажу так - за потраченные деньги можно было сделать кратно больше.
Современные розлив-фасовку мы слава богу освоили, хоть и не везде ещё.
Дело за малым - научиться делать свои качественные фармсубстанции хотя бы для списка ЖНВЛП.
Контроль-обеспечение качества тоже много где уже достойны вполне.
А вот по качеству разработки не соглашусь. Здесь мы отстаем очень сильно, гораздо сильнее чем в 80-е даже.
Ну а про качество регуляторного законодательства и органов у меня просто нет приличных слов для обсуждения.
Зависимость от импорта сохраняется по ряду критических препаратов, в целом зависимость сильнее, чем при СССР, какие бы красивые циферки Цыб не рапортовал наверх.
Экспорт ЛС - это замечательно. Только на дженериках маржа низкая, а конкуренция очень высокая. А собственных качественных разработок очень мало и прорыва не предвидится, ибо нет нужной инфраструктуры.
"Каждый мнит себя стратегом, видя бой со стороны".
В СССР доля импорта ЛС была примерно 50%, причем, в основном, приходилась на сложные и современные препараты. В целом, по жизненно важным, обеспечение отечественными ЛС было около 40%. А сейчас?
Так что позитивные сдвиги вполне очевидны и не только на фоне 90-х.
Проблемы отрасли не один год и даже не десятилетие копились. И по щелчку пальцев их не решить. Увы. Но в целом, в правильном направлении движемся.
В СССР было сосредоточено производство субстанций, изготовление ГЛФ подарили "братьям по соцлагерю" - Польша, Венгрия, Югославия, Болгария - делали препараты в т.ч. из советского сырья и поставляли нам. Но мы хотя бы были в них уверены во времена СЭВ.
А ещё была мощная система разработки, достаточно вспомнить М.Д, Машковского с его 120-ю патентами на ЛП.
Первое что сделали в 90-е люди из 5-й колонны - развалили производство субстанций. Помните институт антибиотиков на Варшавской? где он? А институт витаминов? И так далее по списку.
Производства сами загнулись, опинионов скупили на корню. Итого к концу 90-х нас фактически победили на поле фармацевтики.
Так что давайте не будем сравнивать ни с 90-ми, ни с 80-ми, а давайте будем сравнивать с современными США или хотя бы Кубой для начала?
В некоторых отношениях США до Кубы далеко. Кубинское здравоохранение не раз признавалось одним из лучших в мире.
Кем признавалось и какая его часть?
На Кубе неплохая, по меркам региона, система здравоохранения. Если с Гаити сравнить- вообще нереальная.
Но не стоит делать из нее культа. Там все совсем не так радужно.
Новости диктатур. ВОЗ назвала здравоохранение Кубы "примером" для планеты
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в лице заестителя руководителя Анарфи Асамоа-Баа назвала кубинскую систему здравоохранения "примером для остальных стран", сообщает "Синьхуа".
Примерной системой, что несколько необычно, обладает небольшое, лишённое значительных запасов полезных ископаемых тропическое государство в Карибском море, в течение последних 45 лет живущее в экономической блокаде, установленной США.
По словам замгендиректора ВОЗ, в стране всем гражданам оказывается высококлассная медицинская помощь на бесплатной основе. Экспертов делегации, прибывшей на Остров Свободы, также впечатлило почти полное искоренение заразных болезней, обучение у себя иностранных специалистов, бесплатная помощь более чем 32 странам мира.
В последнее десятилетие с помощью Кубы были подготовлены десятки тысяч врачей из других стран, было возвращено или улучшено зрение 2,2 миллионам людей с низкими доходами по всей Латинской Америке.
И наконец. ВОЗ констатировала, что Куба значительно продвинулась в сфере биотехнологий: ею разработаны и продолжают развиваться вакцины против рака и других заболеваний, а недавно Куба сообщила, что приступает к тестированию на человеке вакцины против СПИДа.
Да, Куба успешно сотрудничает с ВОЗ и экспортирует медицинские услуги. За то ВОЗ и хвалит. :)
Где можно почитать (не говорю "купить" :)) про кубинскую "вакцину от рака"? Где применяют, каковы результаты?
Страницы