Новости диабетологии СД2. Июнь 2023

Преамбула. Последнее время медицина все большее значение придает хроническим бессимптомным воспалительным процессам в организме. Ничего не болит, а процесс идет — это отличает хроническое воспаление от воспаления острого, вызванного, например, инфекциями, токсинами, или травмами. Любой воспалительный процесс характеризуется уровнем циркулирующих провоспалительных маркеров, наиболее значимыми из которых являются фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкины (IL-1β, IL-6) и С-реактивный белок (СРБ). При хроническом воспалении эти биомаркеры лишь немного повышены, могут даже находиться в границах официальной нормы. Но тут следует учитывать, что нормы определены для диагностики острых воспалительных процессов, а не хронических. Например, официальная норма СРБ — до 5 ммоль/л, а у декомпенсированного диабетика с двухзначным сахаром, который жжет и разрушает сосуды, он будет выглядеть более-менее пристойно, например, 4.5 ммоль/л. Это хорошо? Нет, потому что у здорового человека он не должен определяться вообще. 

Интенсивность хронического воспаления увеличивается при ожирении, плохо контролируемом диабете и других метаболических заболеваниях; при постоянном употреблении иммуногенных продуктов питания (красное мясо, куриные яйца и пр.) и при аллергических заболеваниях, да и просто при старении организма. Развитие диабет-ассоциированных осложнений, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), также имеют значительную воспалительную компоненту в своем составе. В свое время в фундаментальных работах и ряде клинических исследований была подтверждена критическая роль воспаления в развитии инсулинорезистентности, как основной характеристики диабета 2-го типа. Например, повышение TNF-α вызывает деградацию инсулиновых рецепторов и субстрата инсулинового рецептора, нарушая процесс передачи сигнала инсулина в клетку. Другие провоспалительные цитокины тоже оказывают влияние и на инсулинорезистентность, и на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной. В комплексе все эти данные свидетельствуют о том, что воспалительный процесс и иммунная система являются перспективными мишенями для снижения уровня конверсии нарушений углеводного обмена в СД2, а также коррекции уже состоявшегося СД2 и его осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и гипертония.

Чем можно бороться с хроническим воспалением? Диетой, физической нагрузкой, таблетками и БАДами. Поехали!

БАДы и воспаление

Июльский Trends in Endocrinology & Metabolism пытается обобщить потенциальные мишени терапии этих заболеваний с целью снижения провоспалительных маркеров вмешательствами в образ жизни, включая использование природных противовоспалительных соединений. Вдаваться в роль тех или иных метаболических реакций, генов и сигнальных молекул, рассмотренных в обзоре, мы не будем, но отметим, что в проблемах с сердцем и развития атеросклероза и гипертонии роль системного хронического воспаления выходит на первое место. Бороться с ним на уровне глубинного вмешательства в транскрипцию генов у науки кишка пока тонка, но есть способы проще. 

Центральное место в этой борьбе, как и в борьбе за здоровье вообще, занимают хорошо нам известные белки энергетического обмена организма — AMPK (маркер энергодефицита), SIRT1 (запуск адаптации к нагрузкам) и PGC-1α (хелпер адаптации к нагрузкам), которые инициируют в том числе «ремонтные» и противовоспалительные сигнальные каскады. Активация этих сигнальных путей, к счастью для нас, может регулироваться и диетой, и спортом, и биоактивными веществами, и медикаментозно. С БАДов и начнем. 

Первое, что сразу же приходит на ум — Омега-3. Да, давно исследовано, что употребление людьми ненасыщенных жирных кислот — рыбы, морепродуктов и оливкового масла, показывает статистически значимый потенциал снижения системного воспаления, в основном по маркеру TNF-α. Но использование омега-3 ненасыщенных жиров в виде БАД, показывает головокружительные успехи лишь в борьбе за здоровье лабораторных мышей.  Не смотря на старания всей многомиллиардной индустрии продавцов прогорклого рыбьего жира в желатиновых капсулах, на людях эффект их приема пока заключается лишь в снижении остатка на счете, чем в достижении клинически значимых оздоровительных эффектов.   

Икариин, еще лучший противовоспалительный агент, бустер тестостерона, и т.д. и т.п. получаемый из корейской горянки (Epimedium), исследован достаточно глубоко, но тоже на крысах. Это не мешает продавать его в виде БАД за хорошие деньги, хотя на людях исследований, которым можно было бы доверять, я не нашел.

С ресвератролом, который тоже доступен в виде относительно дорогих БАД, но практически не присутствует в привычных продуктах питания, на мышах тоже все шоколадно, вот только при переносе на человека дозировки ресвератрола получаются конские — много более 1г, а хороших исследований, где не торчали бы уши производителей БАД, тоже не много и они совсем неоднозначны. Хотя чисто теоретически, ресвератрол вместе с кверцетином должны бы неплохо активировать путь SIRT1, но подтверждения пока нет. 

Из реального, доступного и работающего у нас есть естественный флавоноид апигенин. Чемпионом по содержанию апигенина является самая обычная петрушка. В цветках ромашки или пророщенном ячмене его в разы меньше. Опять же на мышах, апигенин ослабляет жесткость аорты и воспаление в артериальном эндотелии путем путем снижения активности провоспалительных цитокинов в сосудистой стенке. Однако, не спешите бежать на рынок за петрушкой или проращивать ячмень. Биодоступность апигенина из пищи составляет не более 30% и сильно зависит от состава микробиоты испытуемого. В итоге, для достижения значимых лечебных концентраций апигенина вам придется съесть 2 и более грамм петрушки на килограмм собственной массы без гарантии, что адсорбция апигенина лично у вас является хорошей. Чтобы сократить объем и поднять биодоступность, можно попробовать использовать сушеную или сырую петрушку, прошедшую термообработку в составе жирных блюд, так как апигенин липофилен. Второй хак — употреблять петрушку совместно с кверцетин-содержащими продуктами, так как они вроде бы синергируют по адсорбции. 

Ну и заканчивая разговор о БАДах, помните — их производители, даже если они честно пытаются продать вам именно то биоактивное вещество и именно в той концентрации, что указана на этикетке за крайне редкими исключениями проверяют реальную эффективность и биодоступность своих препаратов на людях.

Лекарства и воспаление

Переходим к лекарствам. Журнал Сахарный диабет публикует обзор механизмов взаимодействия воспаления и инсулиновой резистентности в инсулинопродуцирующих и инсулинозависимых тканях и современных методов медикаментозной коррекции. В предыдущем номере этого журнала, кстати, были подробно рассмотрены молекулярные воспалительные каскады, влияющие на функцию β-клеток поджелудочной, развития НАЖБП и инсулинорезистентность скелетной мускулатуры. К сожалению, многочисленные попытки использования классических противовоспалительных препаратов для коррекции СД2 и его последствий оказались весьма неопределенными и несоответствующими ожидаемым. 

На сегодняшний день классическим противовоспалительным препаратом, который продемонстрировал некоторый сахароснижающий эффект является хорошо известный подагрикам колхицин, воздействующий на IL-6. Однако, применение его для диабетиков не утверждено — ни дозировок, ни схемы приема нет. Колхицин пока лишь имеет потенциал стать антидиабетическим и кардиопротективным средством, которое может быть использовано для коррекции инсулиновой резистентности и СД2.

Второй препарат широкого противовоспалительного спектра действия это любимый кардиологами аспирин. Применительно к СД2 аспирин демонстрирует снижение уровней глюкозы крови натощак и уровня СРБ. К сожалению, аспирин имеет и побочные эффекты — повышенная экскреция альбумина и повышение уровня «плохого» холестерина.

Следующая стратегия снижения хронического воспаления — это лекарства, блокирующие сигнальные каскады провоспалительных маркеров, уже циркулирующих в кровотоке. Здесь идут путем либо блокировки клеточных рецепторов к воспалительному цитокину, либо через антитела к нему. В результате их применения значимо снижается инсулинорезистентность и уровень гликированного гемоглобина падает на 0.7-1%. Однако, стоят эти лекарства просто адских денег: канакинумаб, антитела к IL-1β — $5,000 в месяц; сарилумаб, антитела к IL-6 — 4,400$. 

Что еще повышает уровень хронического воспаления? Это высокие концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеидов и свободных жирных кислот. Чем лечить? На первом месте здесь находятся статины, значимо подавляющие в том числе и уровень СРБ, однако, являясь слабым митохондриальным ядом, на инсулинорезистентность статины действуют отрицательно и в высоких дозах являются диабетогенным препаратом. 

Более оптимистичный эффект, т.е. снижение риска заболеваемостью диабетом при снижении уровня холестерина, демонстрирует бемпедоевая кислота в сочетании с эземетибом, препараты на основе которых дешевы и одобрены в Штатах в 2020. Правда влияние их на состоявшихся диабетиков пока не ясно — ждем долгосрочных исследований. Остальные липидоснижающие препараты, не обладающие побочными эффектами статинов, типа эволокумаба (550$/мес) или алирокумаба (450$/мес), нейтральны к провоспалительным процессам и гликемическому контролю при диабете.

Резюмируя вопросы медикаментозного вмешательства в воспалительные процессы, можно сказать, что на сегодня пока нет относительно недорогой и безопасной выверенной стратегии снижения уровня системного воспаления на таблетках и инъекциях. Исследования идут, многообещающих направлений много, ждем.  

Физкультура и воспаление

С БАДами и таблетками мы разобрались, давайте посмотрим, как с системным хроническим воспалением бороться физическими нагрузками. И как раз по этой теме Obesity Reviews опубликовало прекраснейший мета-анализ влияния различных видов физических упражнений на провоспалительные маркеры у лиц из групп риска или с уже выявленными кардиометаболическими заболеваниями. 

Мета-анализ провели по спектру основных биомаркеров воспаления — СРБ, IL-1β, IL-6, TNF-α, и гормонам лептину и резистину, сравнив влияние на воспаление аэробных (или т.н. «кардио»), силовых и комбинированных (аэробная и силовая) протоколов тренировок. Понятно, что вывести какой-то конкретный протокол физических нагрузок в минутах, килограммах и метрах в мета-анализе сотни разных исследований разной продолжительности и разных дизайнов практически нереально. Мы можем лишь подтвердить качественную тенденцию, что уже не мало. В итоге, аэробный тренинг показал положительное влияние на СРБ, IL-6, TNF-α, IL-1β, лептин и резистин. Силовая влияла только на СРБ и лептин. Естественно, от комбинированного протокола тренировок ожидался наибольший оздоровительный эффект, что и подтвердилось — комбинированные тренировки логично мультиплицировали эффекты и силовых, и аэробных тренировок. 

Стоит заметить, что влияние на СРБ и лептин и в силовых, и в комбинированных тренировках, скорее опосредовано изменением композиции тела — соотношения жировой и мышечной массы, нежели непосредственно биохимическими процессами самой силовой тренировки. Здесь сразу нужно вспомнить (см. «Мраморное мясо диабетика») про внутримышечные и межфасциальные жиры, которые силовыми тренировками очень быстро выбиваются.  

Во-вторых, все множество биомаркеров воспаления очень хорошо коррелирует с  уровнем максимального потребления кислорода — чем больше у вас кардиореспираторная выносливость, тем ниже падает уровень воспаления. Здесь опять лидирует комбинированный протокол, который в среднем дает прирост VO2max на 4,30% по сравнению с АЭТ (2,63%) по сравнению с СТ (2,10%) в перспективе ~16 недель. В сущности, любое вмешательство в виде физической нагрузки должно быть направлено на улучшение кардиореспираторной выносливости, которая, по-видимому, является решающим фактором в опосредовании любого противовоспалительного эффекта. То есть, если приходится выбирать между качалкой и кардио — лучше выбрать кардио. 

Но не путайте «кардио» и модные высокоинтенсивные интервальные тренировки, которые существенно отличаются по нагрузке на сердечно-сосудистую систему, что диабетикам может быть противопоказано.  В свежем Nature International Journal of Obesity опубликован сравнительный метаанализ по влиянию этих протоколов тренировок на чувствительность к инсулину, что как мы уже поняли, является в том числе и опосредованным маркером системного воспаления. Если посмотреть подробности этого метаанализа, то неожиданно выясняется — классическое кардио на средней нагрузке в диапазоне 60-75% VO2max на чувствительность к инсулину оказывает аналогичное влияние, что и высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT). Поэтому ради здоровья можно и не мучить себя HIIT, а следовать менее экстремальным и менее травматичным классическим протоколам аэробных тренировок. 

Ну и завершает тему физических нагрузок качественное исследование в только что вышедшем Nature Metabolism о влияние количества тренировок в неделю на улучшение секреторной способности бета-клеток диабетиков.
16 недель сравнивали стандартное лечение, лечение плюс вмешательство в диету с ограничением калорийности на 25-30%, третьей группе добавили к дефицитной диете два занятия аэробикой и одно комбинированное занятие аэробикой плюс силовая тренировка, что составило в общей сложности 150–165 минут физических упражнений в неделю. Четвертая группа тренировалась шесть дней в неделю общей продолжительностью 300-330 минут в неделю — четыре аэробных и две комбинированных. Естественно, расчет калорийности делался индивидуально с учетом объема физических нагрузок. В итоге, самая интенсивная группа показала наилучший результат улучшения секреторной способности бета-клеток на 137% по сравнению с контролем, другие группы вмешательства — на 105% (физо 3 раза в неделю плюс диета) и 58% (только диета). Что интересно, уровень гликированного гемоглобина во всех группах вмешательства упал одинаково — на 0.6%, то есть критически значимым для улучшения гликемического контроля является диета, диета и еще раз диета.

Диета и воспаление

С точки зрения диетических вмешательств, снижающих воспалительный статус, все довольно прозрачно — как минимум нужно придерживаться разумных рекомендаций по питанию EASD, обновленных в этом году и опубликованных в июньской Diabetologia: соблюдать энергобаланс, исключить все продукты глубокой промышленной переработки и трансжиры, уменьшить количество насыщенных жиров, яиц и красного мяса, отдавая предпочтение птице, рыбе, морепродуктам и молочке, а также углеводам с низким гликемическим индексом, ограничив до минимума рафинированные углеводы.

EASD обновила рекомендации от 2004 года на базе проведенных за последнюю пару десятилетий многочисленных исследований, наблюдений и мета-анализов различных диетических вмешательств в жизнь диабетиков. Американская диабетическая ассоциация аналогичную попытку делала в 2019. Давайте посмотрим, что же рекомендуют кушать диабетикам европейцы. Приведу краткое резюме 20 страниц убористого текста со своими комментариями. 

Энергетический баланс

Общая стратегия и профилактики, и контроля диабета второго типа, и вывода его на ремиссию остается все такой же простой  — соблюдайте энергобаланс для поддержки веса, уходите в минус для похудения. Уровень доказательности этих рекомендаций, согласно мета-анализам и проведенным исследованиям — высокий:

• При избыточном весе или ожирении для профилактики СД2 следует стремиться к снижению веса как минимум на 5-7%, что по статистике снижает риски заболевания на 53% 
• Ремиссия сахарного диабета 2 типа (гликированный гемоглобин <6,5% без применения сахароснижающих препаратов) у людей с избыточным весом или ожирением может быть достигнута за счет устойчивого снижения веса на 10-15% или более. Рекомендуется программа полной замены диеты <840 ккал/день в течение 12-20 недель, проводимой под наблюдением квалифицированных медицинских работников, с тщательно подобранными сахароснижающими и антигипертензивными препаратами, чтобы обеспечить достаточную потерю веса для достижения ремиссии заболевания.

Снижение веса за счет здорового питания с ограничением калорийности, которое включает умеренное количество жиров, низкое содержание насыщенных жиров и высокое содержание пищевых волокон, цельнозерновые продукты, фрукты, овощи и бобовые, также предполагает и повышение физической активности. 

Однако, подчеркивается, что именно ограничение калорийности питания является первостепенном фактором, а похудение только за счет увеличения физической активности не является эффективной стратегией. При этом, накапливаются убедительные доказательства того, что долгосрочное поддержание потери веса обеспечивается лучше после более быстрой первоначальной потери веса — худеть надо именно быстро на существенном дефиците калорий. Что такое «быстро» EASD не раскрывает, по медицинским источникам это не более 5-7% массы тела в месяц. 

Увы, тема эффекта защиты массы тела и преодоления ее циклической раскачкой калорийности в течение диетического вмешательства, так называемые refeeds ("зажоры"), пока в рекомендациях EASD упоминания не нашла.  

Стили питания

Неожиданностей нет, и так все ясно, уровень доказательности — умеренный:

• Ни экстремально высокое содержание углеводов в диете (веганство), ни кетогенные диеты с очень низким содержанием углеводов не рекомендуются для похудения и управления сахарным диабетом.  
• С точки зрения эффективности и безопасности признаны следующие диетические стили питания — средиземноморский, скандинавский, вегетарианский (с молочными продуктами и яйцами), DASH, с высоким содержанием мононенасыщенных жирных кислот, т.е. все, где соблюдается баланс макронутриентов и клетчатки.

Ни один из стилей питания не показал в исследованиях значимых преимуществ для контроля веса при диабете 2 типа, при условии, что диета соблюдается и соответствует рекомендациям по общему потреблению энергии, а так же потреблению белков, жиров, микронутриентов и клетчатки. Максимальное предпочтение должно отдаваться продуктам, не прошедшим промышленную переработку. Естественно, EASD отрекламировала еще и готовые заменители пищи, как прекрасную основу очень низкокалорийных диет, эффективных для снижения веса и снижения других кардиометаболических факторов риска по сравнению с диетами для похудения на основе пищевых продуктов. На коротком промежутке времени такие изделия удобны, однако при длительном употреблении, знаю живые примеры, они серьезно ломают микробиоту ЖКТ.

Потребление клетчатки и углеводов

Общий уровень доказательности рекомендаций по клетчатке и углеводам — умеренный:

• Потребление пищевых волокон (клетчатки) должно составлять не менее 35 г в день, или 4 г на 1000 кДж, или ~17г на 1000 ккал. В качестве источников пищевых волокон следует рекомендовать цельные злаки минимальной обработки, овощи, бобовые, семена, орехи и цельные фрукты. Пищевые добавки с клетчаткой могут быть подходящим способом получения заветных 35 г клетчатки в день, когда достаточное ее количество не может быть получено только из рациона.
• Не рекомендуется употреблять как очень мало углеводов (<40% от общей энергии), например, при кетогенной диете, так и слишком много (>70% от общей энергии). Переход через эти границы связан с более высокой преждевременной смертностью.
• Рекомендуются углеводосодержащие продукты с низким гликемическим индексом или низкой гликемической нагрузкой. Потребление свободного или добавленного сахара должно составлять менее 10% от общего потребления энергии.

Стоит заметить, что при прямом сравнении полноценных низкоуглеводных диет, они столь же эффективны, как и диеты с высоким содержанием углеводов и с низким содержанием жиров, без каких-либо клинически значимых долгосрочных различий в уровнях гликемии, липидов, давления или контроля веса, главное, не выходить за границы потребления углеводов <40% и >70% от общей энергии. 

Вот только вопрос, а что делать с углеводами на дефицитной диете, EASD обходит стороной. 

Потребление пищевых жиров

С потреблением жиров уровень доказательной базы на сегодняшний день у нас — низкий: 

• Пищевые жиры должны поступать в основном из растительных продуктов с высоким содержанием как моно-, так и полиненасыщенных жиров, таких как орехи, семена и негидрогенизированные нетропические растительные масла. 
• Потребление насыщенных жиров (из мяса, сливочного масла, кокосовых продуктов и пальмового масла) и транс-жиров должно составлять <10% и <1% от общей энергии, соответственно.
• Насыщенные жиры следует заменять полиненасыщенными жирами растительного происхождения, содержащими как n-6, так и n-3 жирные кислоты, и мононенасыщенными жирами, которые содержатся в орехах, семенах и негидрогенизированных нетропических растительных маслах.

Как не пытается индустрия БАДов пропихнуть Омегу-3 в лекарственные средства, но с доказательной базой, если исследования не проплачены производителями рыбьего жира, все совсем плохо.  

Насыщенными жирами нас тоже постоянно пугают. Я вообще не представляю, как можно избежать потребления насыщенных жиров менее 10% от калорийности, если в туше любой дичи на 1г белка приходится минимум 0.2-0.4г жира. Я не говорю уже о домашних животных, где соотношение жиров доходит чуть ли не грамм на грамм с белком. Вероятно, на EASD давят новые веяния отказа от мяса домашних животных и заменой его соей или опарышами. Недаром уровень доказательности всех этих рекомендаций — низкий. 

Потребление белка 

Здесь сразу стоит заметить, что основная масса исследований по потреблению белка оплачивается гигантами мировой индустрии продуктов питания и основными производителями спортивных протеиновых добавок. Исследований, где бы не торчали уши конфликта интересов, по моим ощущениям процентов 25%, ну 30, вряд ли больше. Вероятно, в том числе и из-за этого, уровень доказательности рекомендациям по потреблению белка EASD определила как низкий. 

• Для людей в возрасте до 65 лет при сохранной функции почек (СКФ > 60) со стабильным и нормальным весом рекомендуется потребление белка в количестве 10-20% от общей калорийности. Лицам в возрасте 65 лет и старше рекомендуется более высокое потребление  — 15-20%.
• Людям с сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточный вес или ожирение с сохранной функцией почек, в краткосрочной перспективе (до 12 месяцев) может быть рекомендовано потребление белка в объеме 23-32% в контексте диеты для снижения веса.
• В случае, если почки уже начинают отваливаться (45 < СКФ <60) рекомендуется снизить потребление белка до 10-15%.
• Ограничения должны касаться потребления красного мяса и продуктов его переработки, а также других ультрапереработанных продуктов.

Хорошими источниками белка в рационе являются молочные продукты, бобовые, дополняемые цельнозерновыми продуктами, яйца (ограниченно), рыба, птица и нежирное мясо. Доказательств преимуществ потребления животного или растительного белка на сегодняшний день нет. Тем не менее, диеты с высоким содержанием животного белка могут превышать рекомендации по потреблению насыщенных жиров (<10% общей энергии), при этом концентрация холестерина в сыворотке и маркеры контроля уровня глюкозы в крови обычно ниже для диет с высоким содержанием растительного белка.

Что ждали от EASD

Гора, как всегда, родила мышь. Пара десятков страниц, две сотни использованных источников обо всем хорошем и против всего плохого. От EASD ждали конкретики, но ее нет, хотя на том объеме исследований, который они перевернули, можно предложить вполне разумный и физиологичный способ питания. Мы опять видим какие-то проценты потребления белка от общих энергозатрат. EASD словно ничего не знает об опыте спортивной медицины, которая довно доказала, что потребление белка должно рассчитываться от нормального, «здорового» индекса массы тела, т.е. не нужно кормить белком свое ожирение. 

Разное, одним абзацем

Никого не удивляет, что те или иные лекарства принимаются в соответствии с суточными биоритмами. Например, те же статины бесполезно пить с утра, так как наиболее массированный синтез холестерина печенью происходит в вечернее и ночное время. Как оказалось, даже для вдоль и поперек изученного метформина обнаружилось значительное влияние циркадных ритмов на его фармакокинетику — значений минимальной и максимальной концентрации в плазме в зависимости от разбивки одной и той же общей дневной дозы 2г на два или три приема. С разбивкой дневной дозы довольно интересно получается — это исследование дает опосредованное подтверждение, почему у меня лично прием 500мг метформина 3 раза в день (1.5г за день) работал по снижению утренней глюкозы лучше, нежели классические прием 1г с утра и 1г вечером (2г за день).  То есть, разбивка дозы на три приема позволила на 500мг снизить общую суточную дозировку. 

Новый препарат, структурно родственный метформину, выпускают японцы — имеглимин. Исследования, которые финансируют его создатели Sumitomo Pharma, показывают прям шоколадный эффект — в дополнение к эффектам метформина этот препарат еще и стимулирует ГПП-1, что повышает секрецию инсулина. Будем наблюдать, а то окажется, как с росиглитазоном, что штука-то хорошая, но онкогенная.

Novo Nordisk вышла в третью фазу испытаний нового, недельного супер-длинного инсулина — икодека. По сравнению с 42-48 часовым деглудеком, новый инсулин показал большее количество нетяжелых гипогликемий, однако Novo Nordisk не признало это увеличение статистически значимым. Странная интерпретация. Да и по прошлым исследованиям, суточный профиль у нового супер-длинного инсулина не выглядел достаточно ровно, в отличии что от деглудека, или гларгина-300. Будем наблюдать.